通過特定的靶向藥物來治療腫瘤是近30年來創(chuàng)新藥研發(fā)領域最引人注目的科學成就之一。本書精選了目前抗腫瘤靶向藥物研發(fā)領域最常見的27個靶點和已上市的近100個代表性藥物，詳細介紹了每個靶點的分子結(jié)構(gòu)和作用機制、該類靶點藥物研發(fā)的歷史，以及目前已獲批上市藥物的基本信息，繼而梳理了每個靶點代表性藥物的非臨床和臨床研究數(shù)據(jù)，包括藥代動力學和毒理學及臨床的不良反應等，分析了代表性藥物非臨床和臨床安全性數(shù)據(jù)的關聯(lián)性，解析了代表性藥物主要毒性發(fā)生的機制，最后展望了同類靶點藥物研發(fā)的前景。
本書不僅為新藥研發(fā)人員提供了有關靶向藥物的詳細研究信息，也為臨床醫(yī)生提供了各類靶向治療藥物的安全性資料，可供相關領域科研人員參考。
本書由藥明康德副總裁、首席毒理學家金毅領銜，集結(jié)了50余位奮斗在藥明康德測試事業(yè)部一線崗位的專家學者共同編撰完成。書中全面匯總了近30年來全球批準上市的近100款靶向治療和免疫治療的抗腫瘤藥物，對其靶點、非臨床研究和臨床研究等方面進行了深入梳理和總結(jié)。本書為新藥研發(fā)領域的科技工作者提供了內(nèi)容全面且新穎的參考。
抗腫瘤藥物的研發(fā)代表了目前新藥研發(fā)的前沿和未來，將近一半以上的新藥研發(fā)項目與腫瘤相關。過去30年來，抗腫瘤藥物的研發(fā)經(jīng)歷了前所未有的蓬勃發(fā)展。藥物研發(fā)人員為人類帶來了眾多治療腫瘤的新藥，大大地提高了臨床治療腫瘤的有效性和安全性，改善了人類的健康。
根據(jù)藥物的藥理學機制不同，抗腫瘤藥物的研發(fā)歷史可分為化藥、靶向治療藥物和免疫治療藥物三個主要階段。化藥治療是在腫瘤的手術切除和放射性治療基礎上的一個新的突破，使得用藥物來治療腫瘤成為可能，而20世紀90年代以后涌現(xiàn)的靶向治療和近10多年來出現(xiàn)的免疫治療無疑是抗腫瘤藥物研發(fā)的又一個新的里程碑。當代分子生物學和細胞學對腫瘤發(fā)生發(fā)展機制的研究，尤其是對細胞分裂和增殖信號通路的了解，為靶向治療和免疫治療藥物研發(fā)的成功奠定了基礎。藥物研發(fā)人員根據(jù)細胞通路中的代表性受體蛋白及其在細胞周期和增殖中所起的作用選擇相應的蛋白作為藥物的靶點，通過小分子或抗體與這些蛋白競爭性地結(jié)合，降低或阻止細胞分裂的信號，由此實現(xiàn)了藥物靶向腫瘤細胞的藥理作用。在新藥研發(fā)中，人們常常遇到這樣的問題：如何解讀某款新藥的毒理試驗所觀察到的毒性?如何根據(jù)非臨床毒理試驗的結(jié)果預測藥物在臨床的安全性?毒性是如何產(chǎn)生的?
本書匯總了近30年來全球批準上市的近100款靶向治療和免疫治療的抗腫瘤藥物，對藥物的靶點、非臨床研究和臨床研究等方面進行了梳理和總結(jié)。全書共27章，涵蓋了目前獲批上市的抗腫瘤藥物靶向治療和免疫治療的主要靶點。每個章節(jié)包括靶點的發(fā)現(xiàn)和作用機理的介紹、相關上市藥物的總結(jié)、各靶點代表藥物的非臨床和臨床安全信息的梳理、非臨床和臨床毒性的對比和分析、藥物毒性的分析和探討，以及該類靶點藥物的前景展望。章節(jié)的順序基本按代表藥物的獲批時間先后排列，如BCR-ABL是第一款獲批上市的小分子靶向藥物，被列為第2章進行討論。由于部分靶點位于同一細胞信號通路上，有著相同或相似的藥理作用，故常常被排在先后探討。所涉及的藥物以小分子化藥和單克隆抗體藥物為主，但也包含了靶向CD19的CAR-T的治療手段。
本書的內(nèi)容是作者根據(jù)公開發(fā)表的信息資料，包括各類學術期刊和論文、FDA網(wǎng)站相關藥物藥理學和毒理學的綜合審閱報告，以及新藥使用說明書等分析和編寫而成。本書的作者來自藥明康德測試事業(yè)部項目管理和申報團隊。該團隊成員為客戶成功管理了數(shù)百個IND項目，涉及了幾乎所有抗腫瘤藥物的新靶點，對靶點和毒性的研究積累了豐富的經(jīng)驗。
本書匯聚了所有作者和編委的知識和經(jīng)驗。在這本書出版之際，我衷心感謝每一位作者的貢獻，同時也特別感謝副主編馬秀娟、劉曲、郭燦輝和趙晨在審閱和修改文稿中做出的無私的貢獻。最后感謝藥明康德聯(lián)席首席執(zhí)行官楊青博士長期以來對本書編寫的鼓勵和指導。
希望本書為新藥研發(fā)的同仁們提供有價值的信息，同時也為臨床醫(yī)生提供靶向治療和免疫治療藥物的毒性解讀和分析，最后也希望本書成為非專業(yè)人士的一本科學興趣讀物。
金毅
[美]金毅：博士，現(xiàn)任藥明康德副總裁和首席毒理學家，具有25年新藥研發(fā)經(jīng)驗。1994年獲得美國紐約大學毒理學博士，先后在哥倫比亞大學醫(yī)學院癌癥研究所和美國杜邦公司工業(yè)毒理研究所從事博士后研究，研究方向是化學致癌的分子學機理。 2002年獲美國毒理學委員會毒理學家資格認證（DABT）。曾擔任北美華人毒理學會主席（2014-2015），美國毒理學會會員（1997年至今）。19972000年就職于美國先靈葆雅制藥公司，從事新藥研發(fā)的遺傳毒理學研究和特殊毒性的機制研究。2001-2014年就職于諾華制藥公司，從事新藥研發(fā)的一般毒理學研究和項目管理及申報，曾負責了幾十項新藥項目的非臨床IND/NDA申報，涉及腫瘤和非腫瘤多類適應癥。2014年至今就職于藥明康德，先后擔任測試事業(yè)部毒理部和一體化項目管理部負責人，為客戶的新藥項目提供非臨床安全評估和從候選化合物到IND申報的一體化服務。
第1章 緒論001
1.1 抗腫瘤藥物研發(fā)的歷史001
1.2 藥物的安全性評估005
1.3 抗腫瘤藥物研發(fā)展望009
第2章 BCR-ABL抑制劑的藥理學機制和安全性011
2.1 BCR-ABL靶點的發(fā)現(xiàn)和作用機制 011
2.2 BCR-ABL抑制劑藥物 013
2.3 非臨床藥代動力學和安全性015
2.3.1 伊馬替尼 015
2.3.2 尼洛替尼 019
2.3.3 達沙替尼 023
2.3.4 Bosutinib 026
2.3.5 Ponatinib 029
2.3.6 Asciminib031
2.4 臨床安全性034
2.4.1 伊馬替尼 034
2.4.2 尼洛替尼 034
2.4.3 達沙替尼 035
2.4.4 Bosutinib 035
2.4.5 Ponatinib 036
2.4.6 Asciminib036
2.5 靶點安全性綜合分析037
2.5.1 非臨床和臨床安全性關聯(lián)分析 037
2.5.2 靶點毒性解析 040
2.6 總結(jié)與展望046
參考文獻 047
第3章 BTK抑制劑的藥理學機制和安全性 049
3.1 BTK靶點作用機制 049
3.1.1 BTK靶點作用機制049
3.1.2 BTK抑制劑適應證051
3.2 BTK抑制劑藥物 054
3.2.1 上市藥物 054
3.2.2 發(fā)展現(xiàn)狀 054
3.3 非臨床藥代動力學和安全性057
3.3.1 伊布替尼 058
3.3.2 阿可替尼 061
3.3.3 澤布替尼 063
3.3.4 Tirabrutinib 065
3.4 臨床安全性070
3.4.1 伊布替尼 070
3.4.2 阿可替尼 071
3.4.3 澤布替尼 071
3.4.4 Tirabrutinib071
3.5 靶點安全性綜合分析074
3.5.1 非臨床和臨床安全性關聯(lián)分析 074
3.5.2 靶點毒性解析 078
3.6 總結(jié)與展望082
參考文獻 082
第4章 EGFR 抑制劑的藥理學機制和安全性 085
4.1 EGFR靶點作用機制085
4.1.1 EGFR的結(jié)構(gòu)和功能 085
4.1.2 EGFR的信號傳導 086
4.2 EGFR抑制劑藥物087
4.2.1 研究進展 087
4.2.2 上市藥物 089
4.3 非臨床藥代動力學和安全性092
4.3.1 吉非替尼 093
4.3.2 阿法替尼 096
4.3.3 奧希替尼 100
4.3.4 Amivantamab 104
4.4 臨床安全性107
4.4.1吉非替尼 107
4.4.2阿法替尼 107
4.4.3 奧希替尼 107
4.4.4 Amivantamab 108
4.5 靶點安全性綜合分析110
4.5.1 非臨床和臨床安全性關聯(lián)分析 110
4.5.2 靶點毒性解析 112
4.6 總結(jié)與展望114
參考文獻 115
第5章 HER2 靶向藥物的藥理學機制和安全性 118
5.1 HER2靶點作用機制118
5.1.1 HER2的分子特征 118
5.1.2 HER2 信號通路的激活 119
5.2 HER2抑制劑藥物120
5.2.1 單克隆抗體 120
5.2.2 小分子抑制劑 120
5.2.3 ADC類藥物121
5.3 非臨床藥代動力學和安全性124
5.3.1 拉帕替尼 124
5.3.2 奈拉替尼 129
5.3.3 曲妥珠單抗 131
5.3.4 帕妥珠單抗 133
5.3.5 恩美曲妥珠單抗 134
5.3.6 德曲妥珠單抗 137
5.4 臨床安全性139
5.4.1 拉帕替尼 139
5.4.2 奈拉替尼 141
5.4.3 曲妥珠單抗 142
5.4.4 帕妥珠單抗 142
5.4.5 恩美曲妥珠單抗 142
5.4.6 德曲妥珠單抗 143
5.5 靶點安全性綜合分析143
5.5.1 非臨床和臨床安全性關聯(lián)分析 144
5.5.2 靶點毒性解析 147
5.6 總結(jié)與展望148
參考文獻 148
第6章 FGFR抑制劑的藥理學機制和安全性 152
6.1 FGFR靶點作用機制152
6.1.1 FGFR靶點簡介 152
6.1.2 FGFR靶點與腫瘤 153
6.2 FGFR抑制劑藥物155
6.2.1 非選擇性 FGFR 抑制劑 155
6.2.2 選擇性 FGFR抑制劑 156
6.3 非臨床藥代動力學及安全性159
6.3.1 Erdafitinib 159
6.3.2 佩米替尼 161
6.3.3 Infigratinib 163
6.4 臨床安全性164
6.4.1 Erdafitinib 164
6.4.2 佩米替尼 164
6.4.3 Infigratinib 165
6.5 FGFR靶點安全性綜合分析166
6.5.1 非臨床和臨床安全性關聯(lián)分析 166
6.5.2 靶點毒性解析 168
6.6 總結(jié)與展望170
參考文獻 173
第7章 VEGF/VEGFR抑制劑的藥理學機制和安全性 174
7.1 VEGF&VEGFR靶點作用機制 174
7.1.1 VEGF&.VEGFR蛋白結(jié)構(gòu)和作用機制174
7.1.2 VEGF/VEGFR結(jié)合 175
7.1.3 VEGF/VEGFR 通路抑制 175
7.1.4 靶點與適應證 177
7.2 VEGF/VEGFR抑制劑藥物179
7.2.1 蛋白質(zhì)療法的VEGF/VEGFR 抑制劑 179
7.2.2 靶向VEGFR的酪氨酸激酶抑制劑 184
7.3 非臨床藥代動力學和安全性184
7.3.1 貝伐珠單抗 184
7.3.2 雷莫西尤單抗 184
7.3.3 舒尼替尼 186
7.3.4 索拉非尼 188
7.3.5 培唑帕尼 190
7.3.6阿昔替尼 192
7.4 臨床安全性194
7.4.1 貝伐珠單抗 194
7.4.2雷莫西尤單抗 195
7.4.3 Vandetanib 197
7.4.4 索拉非尼 197
7.4.5 舒尼替尼 198
7.4.6 阿昔替尼 198
7.4.7 侖伐替尼 199
7.4.8 Tivozanib 199
7.4.9 培唑帕尼 199
7.5 靶點安全性綜合分析200
7.5.1 非臨床和臨床安全性關聯(lián)分析 200
7.5.2 靶點毒性解析 207
7.6 總結(jié)與展望208
參考文獻 208
第8章 MET抑制劑的藥理學機制和安全性 210
8.1 MET靶點作用機制 210
8.1.1 MET外顯子14跳躍突變 211
8.1.2 MET擴增212
8.1.3 MET蛋白過度表達212
8.2 MET抑制劑藥物 212
8.2.1 Tepotinib 215
8.2.2 Capmatinib 215
8.2.3 賽沃替尼 215
8.3 非臨床藥代動力學和安全性216
8.3.1 Tepotinib 216
8.3.2 Capmatinib 218
8.3.3 賽沃替尼 220
8.4 臨床安全性221
8.4.1 Tepotinib 221
8.4.2 Capmatinib 221
8.4.3 賽沃替尼 222
8.5 靶點安全性綜合分析223
8.5.1 非臨床和臨床安全性關聯(lián)分析 223
8.5.2 MET抑制劑毒性解析223
8.6 總結(jié)與展望225
參考文獻 228
第9章 ALK抑制劑的藥理學機制和安全性 231
9.1 ALK靶點作用機制 231
9.1.1 ALK結(jié)構(gòu)231
9.1.2 ALK基因變異231
9.1.3 EML4-ALK與NSCLC 232
9.2 ALK抑制劑藥物 234
9.2.1 研究進展 234
9.2.2 上市藥物 234
9.2.3 耐藥機制 239
9.3 非臨床藥代動力學及安全性240
9.3.1克唑替尼 240
9.3.2 塞瑞替尼 242
9.3.3阿來替尼 244
9.3.4 洛拉替尼 246
9.4 臨床安全性248
9.4.1 克唑替尼 248
9.4.2 塞瑞替尼 248
9.4.3 阿來替尼 249
9.4.4 洛拉替尼 249
9.5 靶點安全性綜合分析250
9.5.1 非臨床和臨床安全性關聯(lián)分析 250
9.5.2 靶點毒性解析 252
9.6 總結(jié)與展望254
參考文獻 255
第10章 FLT3 抑制劑的藥理學機制和安全性257
10.1 FLT3靶點作用機制 257
10.1.1 FLT3 結(jié)構(gòu) 257
10.1.2 FLT3基因突變 258
10.2 FLT3抑制劑藥物 258
10.3 非臨床藥代動力學和安全性 260
10.3.1 米哚妥林 260
10.3.2 吉瑞替尼 263
10.3.3 Quizartinib 264
10.4 臨床安全性 267
10.4.1 米哚妥林 267
10.4.2吉瑞替尼 268
10.4.3 Quizartinib 268
10.5 靶點安全性綜合分析 269
10.5.1 非臨床和臨床安全性關聯(lián)分析 269
10.5.2 FLT3抑制劑毒性解析 270
10.6 總結(jié)與展望 271
參考文獻 271
第11章 KRAS抑制劑的藥理學機制和安全性 275
11.1 KRAS靶點作用機制 275
11.1.1 KRAS蛋白結(jié)構(gòu) 276
11.1.2 KRAS相關的信號通路 277
11.1.3 KRAS突變與腫瘤 279
11.1.4 KRAS抑制劑的藥物研發(fā)策略 279
11.2 KRAS抑制劑藥物 280
11.2.1 研究進展 280
11.2.2 上市藥物 283
11.2.3 耐藥機制 285
11.3 非臨床藥代動力學和安全性 287
11.3.1 Sotorasib 287
11.3.2 Adagrasib 290
11.4 臨床安全性 293
11.4.1 Sotorasib 293
11.4.2 Adagrasib294
11.5 靶點安全性綜合分析 295
11.5.1 非臨床和臨床安全性關聯(lián)分析 295
11.5.2 靶點毒性分析 297
11.6 總結(jié)與展望 299
參考文獻 301
第12章 BRAF 抑制劑藥理學機制和安全性 305
12.1 BRAF靶點作用機制 305
12.1.1 MAPK信號轉(zhuǎn)導通路305
12.1.2 ERK1/2信號通路 306
12.1.3 BRAF靶點 307
12.2 BRAF抑制劑藥物 310
12.3 非臨床藥代動力學和安全性 312
12.3.1 維莫非尼 312
12.3.2 達拉非尼 313
12.3.3 Encorafenib 315
12.4 臨床安全性 317
12.4.1 維莫非尼 317
12.4.2 達拉非尼 318
12.4.3 Encorafenib 318
12.5 靶點安全性綜合分析 319
12.5.1 非臨床和臨床安全性關聯(lián)分析 319
12.5.2 靶點毒性解析 320
12.6 總結(jié)與展望 322
參考文獻 323
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